Эффективность и безопасность нестероидного противовоспалительного средства лорноксикам у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST

Эффективность и безопасность нестероидного противовоспалительного средства лорноксикам у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST

Н.В. ЛОМАКИН, д.м.н. А.К. ГРУЗДЕВ

Efficacy and safety of non-steriodal anti-inflammatory drug lornoxicam in patients with acute coronary syndrome without ST segment elevation

N.V. LOMAKIN, A.K. GRUZDEV

Центральная клиническая больница с поликлиникой УД Президента РФ

 

Цель исследования состояла в оценке клинической эффективности, безопасности и влияния на маркеры воспаления нестероидного противовоспалительного средства лорноксикам у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. В проспективное рандомизированное исследование были включены 85 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Пациенты были разделены на 2 группы: группу получавших лорноксикам (8 и 12 мг/ сут) в течение 15 дней и контрольную группу. По результатам 6-месячного наблюдения выявлено статистически значимое снижение количества сердечно-сосудистых осложнений (нефатальный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, коронарная смерть). В группе больных, рандомизированных в группу лорноксикама, отмечено статистически значимое снижение уровня С-реактивного белка и статистически незначимое снижение уровня интерлейкина-6. Зарегистрировано статистически значимое повышение уровня противовоспалительного интерлейкина-10 в группе лорноксикама. Статистически значимых различий по частоте кровотечений отмечено не было. Результаты исследования свидетельствуют об эффективности лорноксикама для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, а также о положительном влиянии его на маркеры воспаления.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, нестероидные противовоспалительные средства, маркеры воспаления.

Aims: to investigate safety and efficacy of Lornoxicam, nonselective COX-inhibitor, in patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation (NSTEACS) and to evaluate the influence of Lornoxicam on C-reactive protein (CRP) and IL-6, IL-10 levels. Methods: Overall 85 patients with NSTEACS were randomized to the prospective randomized trial to receive lornoxicam (8/12 mg/day) plus of aspirin (100 mg/day) or aspirin (100 mg/day) alone for 15 days with six months follow-up period. Primary end points were: cardiovascular death, non-fatal myocardial infarct, nonfatal stroke, unstable angina. Results: According to the six months follow-up results there were a significant reduction of primary end points in patients receiving lornoxicam compared with placebo There was also significantly lower unstable angina event rate in lornoxicam group. Blood samples for CRP, IL-6 and IL-10 levels were drawn prior to randomization, and after 15 days of treatment. CRP levels in the lornoxicam group were significantly lower at 15 days compared to placebo and base line levels. There were also nonsignificant lower IL-6 levels at 15 days in the lornoxicam group. The anti-inflammatory IL-10 levels were significantly higher at 15 days in lornoxicam group compared with placebo. Conclusion: Lornoxicam plus aspirin administration was associated with significant reduction in adverse outcomes in acute coronary syndrome patients without ST-segment elevation. Additional larger trials are required to confirm the findings of this study.

Key words: acute coronary syndrome, non-steroidal anti-inflammatory drugs, inflammatory markers.

 

Миллионы пациентов во всем мире используют нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) при ревматизме, остеоартрозах, миозитах, как жаропонижающее средство при лихорадках, для облегчения боли различной этиологии (послеоперационная, зубная боли, спортивные травмы) [10].

В свете последних рекомендаций Европейского общества кардиологов (ESC), основанных на результатах исследований по применению селективных и неселективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ), большую часть из которых составляют ретроспективные работы и регистровые исследования, есть основания предполагать наличие риска развития сердечно-сосудистых осложнений при использовании некоторых препаратов этой группы [4, 9].

В то же время серия проспективных клинических исследований, выполненных в последние годы, указывает на кардиопротективные свойства НПВС и их положительное влияние на прогноз у больных с острым и хроническим течением ишемической болезни сердца [3, 5—8].

Многочисленность и разнообразие исследований, противоречивость их результатов делают суждения об эффективности и безопасности селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ при остром коронарном синдроме (ОКС) более чем неочевидными [1, 2]. В результате у практикующих врачей создаются сложности при принятии решения о назначении НПВС больным с сердечнососудистой патологией. Это обстоятельство заставило нас провести настоящее исследование.

Лорноксикам представляет собой нестероидный противовоспалительный препарат с выраженными анальгетическими свойствами, который относится к группе оксикамов. В основе механизма действия лорноксикама лежит угнетение синтеза простагландинов вследствие сбалансированного угнетения активности изоферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Индекс селективности для лорноксикама составляет 0,62.

Материал и методы

В исследование были включены 85 больных с ОКС без подъема сегмента ST, получавшие терапию в соответствии с национальными и международными рекомендациями.

Критерии включения в исследование: наличие острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST, верифицированного в соответствии с клиническими рекомендациями Европейского общества кардиологов.

Критерии исключения из исследования: отсутствие согласия больного на участие в исследовании, невозможность контакта с больным в течение 180 дней после выписки из стационара, наличие в анамнезе гиперчувствительности или непереносимости к аспирину или любому другому НПВС; наличие любых заболеваний воспалительного генеза, т.е. все синдромы и состояния, которые могут повлиять на изменение уровней про- и противовоспалительных маркеров крови, высокий риск кровотечений любой локализации (анамнестически), язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, выраженные нарушения функции печени, умеренные или тяжелые нарушения функции почек, подтвержденное или подозреваемое сосудисто-мозговое кровотечение, любая патология мозга, сопровождающаяся риском кровотечения.

Больные были рандомизированы на 2 группы: группу пациентов, получавших лорноксикам в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (100 мг/сут), и контрольную группу (только ацетилсалициловая кислота). В основной группе были выделены 2 подгруппы в зависимости от величины суточной дозы препарата: первая подгруппа — 4 мг лорноксикама 2 раза в сутки (8 мг/сут), вторая подгруппа — 4 мг лорноксикама утром и 8 мг вечером (12 мг/сут).

Основным оцениваемым исходом являлось любое из нижеперечисленных сердечно-сосудистых осложнений: нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный ишемический/геморрагический инсульт, повторная госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, смерть от любого сердечно-сосудистого заболевания.

Кроме того, оценке подвергались осложнения, отличные от сердечно-сосудистых: манифестация или прогрессирование эрозий и/или язв пищевода, желудка, кишечника, манифестация кровотечений (клинически и по данным инструментальных методов обследования), смерть от других причин.

Исследование было разделено на следующие периоды:

1. Госпитализация пациента в стационар (скрининговое обследование). Оценка соответствия пациента критериям включения в исследование, отсутствие критериев исключения — 1-е сутки госпитализации.

2. Включение пациента в исследование, рандомизация — «Визит-1» (не ранее 24 ч и не позднее 48 ч от момента госпитализации).

3. Период приема исследуемого препарата - 15 дней.

4. «Визит-2» - 15-й день с момента рандомизации.

5. Контрольные визиты пациентов — через 105±10 дней («Визит-3») и через 180±10 дней («Визит-4») после включения в исследование.

Во время «Визита-1» и «Визита-2» выполняли общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмму (фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время), забор крови на маркеры воспаления (интерлейкины-6 (ИЛ-6), ИЛ-10, С-реактивный белок — СРБ). Кроме того, через 15 дней от начала исследования всем больным проводили анализ кала на скрытую кровь.

Статистическую обработку полученных данных вы- полняли с использованием пакета статистических про- грамм SPSS.

Результаты и обсуждение

В течение первого периода исследования (15 дней) выбыли 5 пациентов: 1 - в связи с развитием пищевой токсикоинфекции, 2 - в связи с переводом для дальнейшего лечения в другой стационар и 3 - в связи с невозможностью выполнения плана исследования. Таким образом, дальнейшему статистическому анализу были подвергнуты данные 80 пациентов.

По результатам 6-месячного наблюдения в группе контроля зарегистрированы 11 исходов: 3 смерти в результате острого ИМ, 2 — нефатальных ИМ, 6 повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии. В среднедозовой и высокодозовых подгруппах основной группы зарегистрированы по 2 исхода: одна смерть и одна повторная госпитализация по поводу нестабильной стенокардии в среднедозовой группе больных, одна повторная госпитализация по поводу нестабильной стенокардии и один нефатальный ИМ в высокодозовой подгруппе (см. таблицу; рис. 1).

В группе больных, принимавших лорноксикам, зарегистрировано статистически значимое снижение частоты развития суммарного показателя всех сердечно-сосудистых осложнений. Статистически значимым оказалось также уменьшение числа случаев повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии в группе пациентов, получавших лорноксикам. В этой же группе отмечено снижение числа случаев ИМ и сердечно-сосудистой смерти, но эти различия оказались статистически незначимыми.

Снижение абсолютного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в основной группе больных составило 7%, снижение абсолютного риска развития ИМ — 3,9%(в обоих случаях различия статистически незначимы). Отмечено статистически значимое снижение абсолютного риска повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии на 13,8% (р=0,04). Суммарное снижение абсолютного риска развития всех сердечно-сосудистых осложнений составило 24,5% (р=0,006) (рис. 2).

 

Из 80 больных, включенных в исследование, в ходе лечения в стационаре и по данным последующего 6-месячного наблюдения 15 (18,7%) была выполнена диагностическая коронарография, по результатам которой 12 (15%) пациентам проведена баллонная ангиопластика и/или стентирование коронарных артерий. В 5 (6,2%) случаях выполнено аортокоронарное шунтирование. Учитывая, что процедуры реваскуляризации существенно улучшают прогноз у больных с ОКС, для проверки достоверности полученных результатов мы исключили из анализа всех пациентов, которым были проведены баллонная ангиопластика, стентирование коронарных артерий и аортокоронарное шунтирование. После исключения данных пациентов частота развития всех сердечно-сосудистых осложнений в основной группе составила 8,3%, в контрольной группе - 36,6% (р=0,01).

При сравнении частоты развития исходов между средне- и высокодозовой подгруппами статистически значимых различий выявлено не было.

Для оценки качества жизни включенных в исследование больных с ОКС без подъема сегмента ST был использован Сиэттлский опросник качества жизни (SAQ) больных со стенокардией. Полученные результаты свидетельствуют об улучшении (p<0,05) качества жизни в группе лорноксикама за счет сфер стабильности (p=0,03) и тяжести (p=0,04) стенокардии.

В разделах «стабильности» и «тяжести стенокардии» отмечено статистически значимое уменьшение числа ангинозных приступов (р=0,04) и частоты использования сублингвального нитроглицерина (р=0,03) в группе лорноксикама. В части «удовлетворенности лечением» также отмечены лучшие результаты в группе лорноксикама (р=0,02).

В субтесте «восприимчивости болезни» обратила внимание интересная закономерность: больные, рандомизированные в группу лорноксикама, статистически значимо реже других задумывались о том, что у них может развиться сердечный приступ или они могут внезапно умереть (р=0,01).

 

По результатам анализа про- и противовоспалительных цитокинов через 15 дней исследования («Визит-2») зарегистрировано значительное снижение уровня СРБ во всех группах больных с 31,78±4,8 мг/л («Визит-1») до 12,75±1,9 мг/л (через 15 дней лечения, «Визит-2»), хотя он и оставался существенно выше нормы, что можно объяснить продолжающимся локальным и системным воспалением. В группе больных, получавших лорноксикам, снижение уровня СРБ составило 60,5% (с 19,3±2,1 до 7,62±1,9 мг/л), что значительно больше, чем в группе контроля - 36,5% (с 41,1±5,7 до 26,1±4,2 мг/л). Полученные различия статистически значимы (р=0,01) и свидетельствуют в пользу эффективности лорноксикама в плане снижения уровня СРБ.

Отмечены также изменения уровня противовоспалительного ИЛ-10. Уровень маркера в группе контроля на 15-й день наблюдения повысился с 1,12±0,3 до 1,2±0,4 пг/мл, в группе лорноксикама - с 1,18±0,2 до 1,66±0,3 пг/мл. Таким образом, увеличение концентрации ИЛ-10 в группе лорноксикама составило 29%, а в группе контроля — 6,7% (р=0,04).

Кроме того, в рамках протокола клинического исследования всем больным проводили анализ кала на скрытую кровь на 15-й день исследования («Визит-2»). Во всех 80 случаях тест оказался отрицательным. В течение 15-дневного («Визит-2») и 3-месячного («Визит-3») периодов наблюдения случаев больших и малых кровотечений зарегистрировано не было.

Проведя анализ источников литературы, мы нашли всего два проспективных клинических исследования по оценке эффективности НПВС у больных с ОКС. Это работа [6], выполненная во Франции, и исследование NUT-2, выполненное в Аргентине [2]. Работа французских исследователей включала 461 больного с ОКС, рандомизированных в 2 группы: группу получавших НПВС (флурбипрофен 50 мг 2 раза в сутки) и группу плацебо. Основным исходом считали все случаи сердечно-сосудистой смерти и повторных окклюзий коронарных артерий (по результатам коронарографии), оцениваемые через 6 мес. По результатам 6-месячного наблюдения, частота возникновения данного исхода в группе контроля составила 10,5%, в группе больных, получавших флурбипрофен — 3% (р<0,001).

Второе исследование по оценке эффективности мелоксикама у больных с ОКС без подъема сегмента ST было выполнено с участием 120 больных, рандомизированных в 2 группы: мелоксикам + аспирин или плацебо + аспирин. Неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы оценивали через 90 дней. Основным исходом считали все случаи сердечно-сосудистой смерти, ИМ и нестабильной стенокардии. По результатам 90-дневного наблюдения, суммарная частота исходов (ИМ + сердечно-сосудистая смерть + реваскуляризация) в группе контроля составила 33,3%, в группе пациентов, получавших мелоксикам - 13,3%.

Мы провели сравнение результатов, полученных в нашем исследовании, с результатами вышеописанных работ. Относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений в исследовании [2] составил 0,30, в исследо- вании [6] — 0,34, по результатам нашего исследования — 0,18 (рис. 3). Обращает внимание статистически незначимое снижение числа исходов в группах НПВС во всех трех исследованиях. Стоит отметить, что недостатком работы [6] является отсутствие информации о том, получали ли больные, включенные в исследование, аспирин и если получали, то в какой дозе. Этот недостаток восполнен в работе [2], где структура исследования предусматривала прием аспирина в стандартной дозе всеми больными. Однако в работе нет указаний на связь во времени приема НПВС и аспирина. В указанных исследованиях не проводился также анализ динамики дезагрегантной активности исследуемых препаратов и уровня маркеров воспаления.

 

Выводы

Нестероидное противовоспалительное средство лорноксикам может быть эффективно использовано у больных с ОКС без подъема сегмента ST, нуждающихся в получении ингибиторов ЦОГ с противовоспалительной и/или обезболивающими целями. Наличие кардиопротективных свойств и низкий риск развития желудочнокишечных осложнений при одновременном применении с аспирином также свидетельствует в пользу его назначения при ОКС без подъема сегмента ST.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лазебник Л.Б., Насонов Е.Л., Мареев В.Ю. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М 2006.

2. асонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. Тер арх 2002; 5: 80—85.

3. Altman Raul et al. Efficacy Assessment of Meloxicam, a Preferential Cyclooxygenase-2 Inhibitor, in Acute Coronary Syndromes Without ST-Segment Elevation: The Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Unstable Angina Treatment-2 (NUT-2) Pilot Study. Circulation 2002; 106: 191—195.

4. Bassand J.P., Hamm C. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007; 28: 1598—1660.

5. Bhara N., McClellan K. Indobufen: an updated review of its use in the management of atherothrombosis. Drugs Aging 2001; 18: 369—388.

6. Brochier M.L. Evaluation of flurbiprofen for prevention of reinfarction and reocclusion after successful thrombolysis or angioplasty in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1993; 14: 951— 957.

7. Koo В., Kim Y., Park K. et al. Effect of celecoxib on restenosis after coronary angioplasty with a Taxus stent (COREA-TAXUS trial): an open-label randomised controlled study. Lancet 2007; 370: 9587: 567—570.

8. Kulik A., Ruel M. et al. Postoperative naproxen after coronary artery bypass surgery: a double-blind randomized controlled t rial. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 26: 4: 694—700.

9. Werf F., Bax J. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST0segment elevation, ESC Guidelines. Eur Heart J 2008; 29: 2909—2945.

10. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1999; 340: 1888—1899.